Microbes = Alzheimer

ALZHEIMER, le cri d’alarme de nombreux chercheurs 

Authors: Itzhaki, Ruth F.a; * | Lathe, Richardb; * | Balin, Brian J.c | Ball, Melvyn J.d | Bearer, Elaine L.e | Braak, Heikof | Bullido, Maria J.g | Carter, Chrish | Clerici, Marioi | Cosby, S. Louisej | Del Tredici, Kellyf | Field, Hughk | Fulop, Tamasl | Grassi, Claudiom | Griffin, W. Sue T.n | Haas, Jürgenb | Hudson, Alan P.o | Kamer, Angela R.p | Kell, Douglas B.q | Licastro, Federicor | Letenneur, Lucs | Lövheim, Hugot | Mancuso, Robertau | Miklossy, Judithv | Otth, Carolaw | Palamara, Anna Teresax | Perry, Georgey | Preston, Christopherz | Pretorius, Etheresiaaa | Strandberg, Timobb | Tabet, Najicc | Taylor-Robinson, Simon D.dd | Whittum-Hudson, Judith A.ee

Affiliations: [a] Faculty of Life Sciences, University of Manchester, Oxford Road, Manchester, UK | [b] Division of Infection and Pathway Medicine, University of Edinburgh, Little France, Edinburgh, UK | [c] Center for Chronic Disorders of Aging, Philadelphia College of Osteopathic Medicine, Philadelphia, USA | [d] Department of Pathology (Neuropathology), Oregon Health and Science University, Portland, OR, USA | [e] Department of Pathology, University of New Mexico Health Sciences Center, Albuquerque, NM, USA | [f] Clinical Neuroanatomy Section, Department of Neurology, Center for Biomedical Research, University of Ulm, Ulm, Germany | [g] Centro de Biologia Molecular ‘Severo Ochoa’ (CSIC-UAM), Universidad Autonoma de Madrid, and Centro de Investigacion en Red sobre Enfermedades Neurodegenerativas (CIBERNED), Madrid, Spain | [h] Polygenic Pathways, Hastings, East Sussex, UK | [i] University of Milano and IRCCS SM Nascente, Don C Gnocchi Foundation, Milan, Italy | [j] Centre for Infection and Immunity, Medical Biology Centre, Queen’s University, Belfast, UK | [k] Queens’ College, Cambridge, UK | [l] Department of Medicine, Division of Geriatrics, Université de Sherbrooke, Sherbrooke, PQ, Canada | [m] Institute of Human Physiology, Medical School, Universitá Cattolica, Rome; San Raffaele Pisana Scientific Institute for Research, Hospitalization, and Health Care, Rome, Italy | [n] Department of Geriatrics, University of Arkansas for Medical Sciences, and Geriatric Research, Education, and Clinical Center, Little Rock, AR, USA | [o] Department of Immunology and Microbiology, Wayne State University School of Medicine, Detroit, MI, USA | [p] NYU College of Dentistry, Department of Periodontology and Implant Dentistry, New York, NY, USA | [q] School of Chemistry, Manchester Institute of Biotechnology, University of Manchester, Manchester, UK | [r] Department of Experimental, Diagnostic, and Specialty Medicine, School of Medicine, University of Bologna, Bologna, Italy | [s] INSERM, Université de Bordeaux, Bordeaux, France | [t] Department of Community Medicine and Rehabilitation, Geriatric Medicine, Umeå University, Umeå, Sweden | [u] Don Gnocchi Foundation ONLUS, Milan, Italy | [v] Prevention Alzheimer International Foundation, International Alzheimer Research Center, Martigny-Croix, Switzerland | [w] Institute of Clinical Microbiology, Faculty of Medicine, Austral University of Chile, Valdivia, Chile | [x] Department of Public Health and Infectious Diseases, Institute Pasteur Cenci Bolognetti Foundation, Sapienza University of Rome; San Raffaele Pisana Scientific Institute for Research, Hospitalization, and Health Care, Rome, Italy | [y] College of Sciences, University of Texas at San Antonio, San Antonio, TX, USA | [z] Institute of Virology, Glasgow, UK | [aa] Applied Morphology Research Centre, Department of Physiology, Faculty of Health Sciences, University of Pretoria, Arcadia, South Africa | [bb] Helsinki University Hospital and University of Helsinki; University of Oulu, Centre of Life Course Health Research, Oulu, Finland | [cc] Division of Old Age Psychiatry, Brighton and Sussex Medical School, Brighton, UK | [dd] St Mary’s Hospital, Imperial College London, London, UK | [ee] Departments of Immunology and Microbiology, Internal Medicine (Rheumatology), and Ophthalmology, Wayne State University School of Medicine, Detroit, MI, USA

Correspondence: [*] Correspondence to: Current address: Prof. Ruth F. Itzhaki, Nuffield Department of Clinical Neurosciences, University of Oxford, Level 6, West Wing, John Radcliffe Hospital, Oxford, UK. Tel.: +44 01865 250853; E-mail: ruth.itzhaki@manchester.ac.uk.

Correspondence: [*] Correspondence to: Richard Lathe, Division of Infection and Pathway Medicine, University of Edinburgh, 49 Little France Crescent, Edinburgh EH16 4SB, UK. E-mail: richardlathe@ed.ac.uk.

DOI: 10.3233/JAD-160152

Journal: Journal of Alzheimer’s Disease, vol. 51, no. 4, pp. 979-984, 2016

Accepted 9 February 2016

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Published: 12 April 2016
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Nous sommes des chercheurs et des cliniciens travaillant sur la maladie d’Alzheimer (AD) ou des sujets connexes, et nous écrivons pour exprimer notre inquiétude selon laquelle un aspect particulier de la maladie a été négligé, même si le traitement à son sujet pourrait ralentir ou arrêter la progression de l’AD. Nous nous référons aux nombreuses études, principalement sur les humains, impliquant des microbes spécifiques dans le cerveau âgé, notamment le virus de l’herpès simplex type 1 (HSV1), Chlamydia pneumoniae et plusieurs types de spirochaete, dans l’étiologie de AD [1-4]. L’infection fongique du cerveau AD [5, 6] a également été décrite, ainsi que le microbiota anormal dans le sang du patient AD [7]. Les premières observations de HSV1 dans le cerveau AD ont été signalées il y a presque trois décennies [8]. Le nombre toujours croissant de ces études (maintenant environ 100 sur HSV1 seul) justifie une réévaluation de l’infection et de la notion d’AD.

L’AD est associée à une perte neuronale et à un dysfonctionnement synaptique progressif, accompagné du dépôt du peptide amyloïde-β (Aβ), d’un produit de clivage du précurseur de protéine amyloïde-β (AβPP) et de formes anormales de protéines de tau, de marqueurs utilisés Comme critères diagnostiques pour la maladie [9, 10]. Ceux-ci constituent les caractéristiques de l’AD, mais elles sont des causes d’AD ou des conséquences sont inconnues. Nous suggérons que ce sont des indicateurs d’une étiologie infectieuse. Dans le cas de l’AD, on ne se rend souvent pas compte du fait que les microbes peuvent causer des maladies chroniques et aiguës; Que certains microbes peuvent rester latents dans le corps avec le potentiel de réactivation dont les effets peuvent survenir des années après une infection initiale; Et que les personnes peuvent être infectées mais pas nécessairement affectées, de sorte que les «contrôles», même infectés, sont asymptomatiques [2].

PREUVE POUR UN COMPOSANT INFECTIEUX / IMMUNITAIRE

(I) Les virus et autres microbes sont présents dans le cerveau de la plupart des personnes âgées [11-13]. Bien que généralement inactifs, la réactivation peut se produire après le stress et l’immunosuppression; Par exemple, l’ADN de HSV1 est amplifié dans le cerveau des patients immunodéprimés [14].

(Ii) L’encéphalite à l’herpès simplex (HSE) produit des dégâts dans les régions localisées du SNC liées au système limbique, qui sont associées à la mémoire, aux processus cognitifs et affectifs [15], ainsi qu’à la personnalité (les mêmes que ceux touchés par AD) .

(Iii) Dans le cerveau des patients atteints d’AD, les signatures de pathogènes (par exemple, l’ADN de HSV1) se localisent spécifiquement avec la pathologie AD [13, 16, 17].

(Iv) L’infection à HSV, telle que révélée par une séropositivité, est significativement associée au développement d’AD [18-21].

(V) AD a longtemps été connu pour avoir un composant inflammatoire important caractéristique de l’infection (examiné dans [22, 23]).

(Vi) Les polymorphismes du gène apolipoprotéine E, APOE, qui modulent la fonction immunitaire et la susceptibilité aux maladies infectieuses [24], régissent également le risque AD (examiné dans [25, 26]). Les études d’association à l’échelle du génome révèlent que d’autres composants du système immunitaire, y compris les gènes du récepteur du virus, sont d’autres facteurs de risque AD [27-32].

(Vii) Les caractéristiques de la pathologie AD sont transmissibles par inoculation du cerveau AD aux primates [33, 34] et aux souris [35, 36].

PREUVE DE CAUSALITÉ

(I) Chez l’homme, une infection du cerveau (par exemple, par le VIH, le virus de l’herpès, la rougeole) est connue pour être associée à la pathologie AD-like [37-42]. Les signes historiques montrent que les caractéristiques cliniques et pathologiques de l’AD se produisent également dans la démence syphilitique, causée par une spirochaete [4].

(Ii) Chez les souris et dans la culture cellulaire, le dépôt d’Aβ et les anomalies de tau typiques de l’AD sont observés après une infection par HSV1 [43-52] ou une bactérie [16, 53-55]; Une interaction directe entre AβPP et HSV1 a été signalée [56]. Les antiviraux, y compris l’acyclovir, bloquent in vitro la pathologie Aß et tau induite par HSV1 [57].

(Iii) Le dysfonctionnement olfactif est un symptôme précoce de l’AD [58]. Le nerf olfactif, qui conduit au cortex entorhinal latéral, le site initial d’où la pathologie AD caractéristique se propage par la suite au cerveau [59, 60], est un portail probable d’entrée de HSV1 [61] et d’autres virus [62], comme Ainsi que Chlamydia pneumoniae, dans le cerveau [63], ce qui implique que ces agents endommagent cette région. De plus, les zones du tronc cérébral qui hébergent le virus HSV latent irriguent directement ces régions du cerveau: la réactivation du virus de l’utérus risque ainsi de perturber les mêmes tissus que ceux atteints de l’AD [64].

PREUVE DE CROISSANCE POUR LE MECANISME: RÔLE D’Aβ


(I) Le gène codant pour la 25-hydroxylase de cholestérol (CH25H) est activement régulé par une infection virale et son produit enzymatique (25-hydroxycholestérol, 25OHC) induit une immunité antivirale innée [65, 66].(Ii) Les polymorphismes dans le CH25H humain régissent à la fois la sensibilité à l’AD et le dépôt de Aβ [67], arguant que l’induction de l’Aβ devrait être parmi les cibles de 25OHC, fournissant un lien mécaniste potentiel entre l’infection et la production d’Aß [68].(Iii) Aß est un peptide antimicrobien avec une activité puissante contre de multiples bactéries et levure [69]. Aβ a également une activité antivirale [70-72].(Iv) Un autre peptide antimicrobien (β-defensin 1) est régulé à la hausse dans le cerveau AD [73].En ce qui concerne le HSV1, environ 100 publications de nombreux groupes indiquent directement ou indirectement que ce virus est un facteur majeur de la maladie. Ils incluent des études suggérant que le virus confère un risque de maladie lorsqu’il est présent dans le cerveau des porteurs de l’allèle ɛ4 de l’APOE [74], un facteur de sensibilité établi pour AD (APOE ɛ4 détermine la sensibilité dans plusieurs troubles d’origine infectieuse [75], y compris Herpès labial, causé habituellement par HSV1). Les seuls rapports opposés, deux ne détectant pas l’ADN de HSV1 chez les cerveaux âgés et l’autre ne trouvant pas une association HSV1-APOE, ont été publiés il y a plus d’une décennie [76-78]. Cependant, malgré toutes les preuves de soutien, le sujet est souvent rejeté comme étant «controversé». On rappelle l’opposition répandue initialement aux données montrant que les virus causent certains types de cancer et qu’une bactérie provoque des ulcères d’estomac.En résumé, nous proposons que les agents infectieux, y compris HSV1, Chlamydia pneumonia, et spirochetes, atteignent le SNC et restent sous forme latente. Ces agents peuvent subir une réactivation dans le cerveau pendant le vieillissement, à mesure que le système immunitaire diminue et pendant différents types de stress (qui réactivent de manière similaire HSV1 dans la périphérie). Les dommages neuronaux consécutifs causés par l’action virale directe et par l’inflammation induite par le virus se produisent de façon récurrente, conduisant à (ou agissant comme un cofacteur pour) une dysfonction synaptique progressive, une perte neuronale et, en définitive, une AD. Un tel dommage comprend l’induction d’Aβ qui, au départ, semble être seulement un mécanisme de défense.AD provoque d’importants dommages physiques et émotionnels pour les victimes et leurs soignants, ainsi que des conséquences économiques extrêmement dommageables. Compte tenu de l’échec des 413 essais d’autres types de thérapies pour AD menées au cours de la période 2002-2012 [79], le traitement antiviral / antimicrobien des patients atteints de la maladie d’Alzheimer, notamment ceux qui sont des APOE ɛ4, pourrait corriger les «traitements sans médicament» impasse. Nous proposons que des recherches supplémentaires sur le rôle des agents infectieux dans la causalité de l’AD, y compris les essais prospectifs de thérapie antimicrobienne, soient maintenant justifiées.
ÉNONCÉ DE DIVULGATIONLes divulgations des auteurs sont disponibles en ligne
(http://j-alz.com/manuscript-disclosures/16-0152).

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